呼気 (exhaled breath) には数百〜数千の揮発性有機化合物 (VOC)、エアロゾル、微量タンパク質、microRNA、マイクロバイオーム由来代謝物が含まれ、体内の代謝・炎症・がん微小環境を反映します。本セクションでは、測定技術の原理と比較、サンプリング標準、解析パイプラインまでを体系的に整理します。
古代ギリシャ・ヒポクラテスの「においで病を診る」診断から、ラボアジエの呼吸科学、糖尿病のアセトン臭、1971年ポーリングの呼気VOC分析、そして電子鼻・質量分析・AIへ。分野の歩みを一望します。
呼気 VOC とは何か、どこから来るか、何を反映するか。代表的な疾患関連 VOC (肺がんでの2-ブタノン、肝がんでの2-プロパノール等) と、実測を難しくする交絡因子。
FAIMS, GC-MS, GC-IMS, SIFT-MS, PTR-MS, SESI-MS, MOS e-nose, MSS, NBT, 光学 (NIR/MIR/QCL), RF/THz の12技術を原理・感度・サンプリング・運用コスト軸で比較。
ReCIVA / Tedlar bag / 直接サンプリング。IABR・Peppermint Initiative 推奨の前処理・保存・搬送プロトコル、CO₂ モニタによる末梢肺気採取の標準化。
ピーク検出 → 正規化 → バッチ補正 → 特徴量選択 → 機械学習 → 外部検証の標準ワークフロー。バイアス源 (呼吸パターン、周囲大気、ドリフト、情報リーク) と評価指標 (AUC, PPV, LoD)。
FDA の LDT 最終規則と無効判決 (2025)、IVDR (EU) への移行、PMDA の SaMD/IVD 区分、先進医療との接続。呼気デバイスに固有の analytical validation 論点。
Amann, Haick, Pleil, de Lacy Costello, van der Schee ほか、本分野の基幹レビューを総論・がん・技術・方法論・ML のトピック別にインデックス化。
呼気は、肺胞を介して血流と平衡状態に達するガス相・エアロゾル相の混合物です。体内で生成された揮発性代謝物 (endogenous VOCs) は、呼気として非侵襲的に回収可能で、血液サンプリングよりも高頻度・低侵襲に生体状態をモニタできる可能性があります。 一方、呼気 VOC の組成は食事、喫煙、環境大気、口腔フローラ、サンプリング手技など多くの交絡因子の影響を受けるため、標準化されたサンプリングと多変量解析が必要です。
呼気分析分野は 2010 年代後半以降、電子鼻 (e-nose) のハードウェア進化、質量分析装置の小型化、機械学習の浸透により急速に進展しました。現在は Owlstone Medical (英)・Breathomix (蘭)・Nanose Medical (IL) が商業化の先頭集団を形成し、GeNose C19 (インドネシア) は感染症スクリーニングの運用規模 (数百万件) で注目を集めています。国内では HIROTSU の線虫 N-NOSE が「尿 × 非侵襲」で隣接アプローチを確立し、NIMS の MSS・九州大・東京大先端研・山形大有機エレクトロニクス研が基礎研究の拠点となっています。
覚えておきたい3つの事実
① 呼気1L中には〜1,000種類の VOC が存在するが、診断に有用なのはせいぜい数十種類。
② サンプリングの 15% 以上の分散は「呼吸パターン × 口腔フローラ × 環境大気」で決まる。
③ 機械学習 AUC は訓練コホートで 0.9 超を達成しても、外部検証で 0.7 台に落ちる例が多数。
呼気分析は、大きく ①サンプリング（採取）、②データ取得（測定）、③データ解析の3段階からなります。どれか一つが崩れると全体の再現性が落ちるため、各段階の標準化が重要です。
最上流にして、再現性を最も左右する段階です。呼気のどの相（口腔気・終末呼気＝肺胞気）を、どれだけの量で、どんな媒体（吸着チューブ／バッグ／EBC）に捕集するかで、後段のデータ品質が決まります。詳細は サンプリング標準とSOP を参照してください。
捕集した呼気を、GC-MS／TD-GC-MS（成分同定・定量）や 電子鼻（e-nose）（パターン計測）、SIFT-MS／PTR-MS（リアルタイム）などで測定します。装置ごとに感度・選択性・スループット・可搬性が異なるため、目的に応じた選択が要点です。各技術の原理と比較は 主要技術の原理と比較 にまとめています。
取得データは、ピーク検出 → 正規化・バッチ補正 → 特徴量選択 → 機械学習モデル構築 → 外部検証という流れで解析します。呼吸パターン・周囲大気・装置ドリフトといったバイアス源の管理が精度を左右し、訓練コホートで高い AUC が出ても外部検証で低下しやすい点に注意が必要です。参照できる VOC–疾患の関連は 呼気VOCバイオマーカーDB をご活用ください。
「呼気で病気を診る」と聞くと最先端の研究のように思えますが、実は呼気の分析はすでに何十年も臨床・社会の現場で使われています。喘息の管理に使う FeNO（呼気一酸化窒素）、ピロリ菌感染を調べる 尿素呼気試験、飲酒検知の アルコール検査などはその代表例です。ここでは、研究段階のバイオマーカー探索とは別に、すでに実運用されている呼気検査を整理します。
| 呼気検査 | 測定対象 | 主な用途 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| FeNO（呼気一酸化窒素） | NO | 喘息など好酸球性気道炎症の診断・治療管理 | ATS/ERS ガイドラインで推奨。日本でも保険診療で普及（NIOX 等） |
| 尿素呼気試験（13C-UBT） | 13CO₂（ウレアーゼ活性） | ピロリ菌（H. pylori）感染の診断・除菌判定 | 各国ガイドラインの標準検査。日本で保険適用 |
| 水素・メタン呼気試験 | H₂ / CH₄ | 乳糖・果糖などの吸収不良、小腸内細菌増殖（SIBO）・腸内メタン過剰（IMO） | 欧州（UEG 等）・北米の合意ガイドラインあり。消化器で広く実施 |
| 呼気アルコール検査 | エタノール | 飲酒検知（法執行・運行管理の点呼・職場チェック） | 制度として定着。日本の運送業では点呼時のアルコールチェックが義務化 |
| 呼気CO 測定 | 一酸化炭素 | 禁煙外来での喫煙状況の客観的確認 | 禁煙支援の現場で標準的（Smokerlyzer 等） |
| カプノグラフィ（EtCO₂） | 呼気CO₂ | 麻酔・救急・蘇生での換気モニタリング | 周術期・救急の標準モニタ |
| Heartsbreath | 酸化ストレス由来 VOC | 心移植の急性拒絶（グレード3）診断の補助 | FDA が承認した呼気検査（Menssana） |
| 呼気COVID検査 | VOC パターン | SARS-CoV-2 感染のスクリーニング | InspectIR が FDA 緊急使用許可（2022）。GeNose がインドネシアで大規模運用 |
| 呼気ケトン（アセトン）メーター | アセトン | ケトーシス／減量・食事管理のセルフモニタ | 民生（ウェルネス）機器として市販 |
| 13C 呼気試験（各種） | 13CO₂ | 胃排出・肝機能・膵外分泌などの評価 | 一部は臨床、多くは研究・専門施設で利用 |
FeNO（呼気一酸化窒素）は、気道の好酸球性炎症を反映するバイオマーカーで、喘息の診断補助と吸入ステロイドの治療反応の予測・モニタリングに用いられます。米国胸部学会（ATS）は測定値の解釈および治療方針への活用に関する公式ガイドラインを公表しており、日本でも専用測定器（NIOX など）が保険診療で使われています。関連して、鼻腔 NO（nasal NO）は原発性線毛機能不全症（PCD）のスクリーニングに用いられます。
尿素呼気試験（13C-UBT）は、13C で標識した尿素を服用し、ピロリ菌のウレアーゼで生じる 13CO₂ を呼気で測る検査で、感染診断・除菌判定の標準法として世界中で保険診療に組み込まれています。水素・メタン呼気試験は、糖類の吸収不良（乳糖・果糖不耐）や小腸内細菌増殖（SIBO）・腸内メタン過剰（IMO）を、腸内発酵で生じる水素・メタンから評価するもので、欧州（UEG 等）・北米の合意ガイドラインが整備されています。さらに 13C 呼気試験は、胃排出（13C-酢酸/オクタン酸）、肝機能（13C-メタセチン等）、膵外分泌機能などの評価にも広がっています。
呼気中の CO₂ を連続波形で表示するカプノグラフィ（EtCO₂）は、麻酔・人工呼吸・心肺蘇生における換気と循環のモニタとして、いまや標準装備です。「呼気ガスの分析」が日常診療にどれほど溶け込んでいるかを示す好例といえます。
呼気CO 測定は、禁煙外来で「本当に吸っていないか」を客観的に確認する手段として広く使われています。呼気ケトン（アセトン）メーターは、ケトジェニックダイエットや体調管理のセルフモニタ機器として市販されています。そして最も社会に根づいているのが呼気アルコール検査です。法執行に加え、日本では運送・運行管理の現場で点呼時のアルコールチェックが義務づけられており、毎日膨大な回数の呼気測定が行われています。一方で、飲酒以外の要因（食品・口腔内・体調・測定環境など）による誤反応が現場の課題として知られています。
研究から実装へ移りつつある例もあります。Heartsbreath（Menssana）は、酸化ストレス由来の VOC パターンから心移植の急性拒絶（グレード3）を評価する呼気検査として FDA に承認されました。感染症では、InspectIR COVID-19 Breathalyzer が 2022 年に FDA の緊急使用許可を受けた「最初の COVID-19 呼気検査」となり、インドネシアの GeNose は電子鼻で数百万件規模のスクリーニングを運用しました。これらは、VOC・パターン認識型の呼気分析が「研究室の外」で機能しうることを示しています。